WHO 2003妇科肿瘤分类认定子宫内膜上皮内肿瘤形成(endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)是I型子宫内膜腺癌的前体病变，这是有关子宫内膜增生诊断的重大进展
(注：neoplasia一词的英文原意是the formation of a neoplasm，强调的是肿瘤形成的过程，本文取其原意，译成肿瘤形成)⋯。现在诊断的子宫内膜“增生”包括由异常激素状态
引起的变化和由单独分类的单克隆癌前病变引起的变化。这两种疾病的表现是不连续的，应用重新定义的诊断标准可以将传统的“子宫内膜增生”分别诊断为“良性子宫内膜增
生”(弥漫性激素反应)和“子宫内膜上皮内肿瘤形成”(局限性癌前病变)。新近Mutter等旧。撰文进一步明确以良性子宫内膜增生一子宫内膜上皮内肿瘤形成一高分化子宫内膜样腺癌(即良性一癌前病变一癌)序列作为子宫内膜诊断术语，EIN诊断纲要的提出旨在逐步取代原来子宫内膜增生的诊断术语，为病理和临床医师提供有关子宫内膜增生性病变
的全新诊断理念。

一、什么是EIN?
    EIN这一概念最初是由Mutter及其子宫内膜协作组"o于2000年提出的。EIN的定义是子宫内膜癌前病变的组织病理学表现，它是通过结合分子遗传、组织形态测量和临床 随访资料综合确定的，遗传学、形态测量和临床资料共同构成了EIN分类的基础。EIN的诊断标准是通过对比组织病理学表现与临床后果、分子生物学改变、客观的计算机组织形态测量学发展而来的。在辨认这种癌前病变时腺体结构特征起着主要作用，这是与长期以来WHO子宫内膜增生分
类主要强调细胞核的特征的重大区别。EIN的概念与子宫内膜复合性不典型增生相似，大多数子宫内膜复合性不典型增生与EIN重叠。然而，应该注意的是，EIN与不典型性增生并不完全相同，它并不单指子宫内膜复合性不典型增生，而且也并不是所有的子宫内膜复合性不典型增生都是EIN，因为诊断标准不同。EIN系统是一种实用的疾病分类，它可以取代经典的子宫内膜增生一不典型性增生一腺癌分类。EIN的诊断术语见表1 LI’4“。新近，单克隆抗体6h2．1已经用于免疫组织化学常规评估PTEN活性，多达83％的子宫内膜样腺癌和63％的EIN
病变PTEN异常消失。5。1。然而，PTEN表达受内分泌和临床情况的影响很大，它是一种既不敏感(一半EIN病变具有正常PTEN表达)又不特异(超过1／3的正常增生和无排卵子
宫内膜含有PTEN阴性腺体)的标记物㈣。作为常规诊断标记物，PTEN的应用价值有限，应用时要加小心。

二、为什么要用EIN?
    在妇科病理诊断领域内，有关子宫内膜增生的诊断问题一直困扰着病理医师，是一个混淆而又有争论的焦点。长期以来，病理医师根据WHO 1994标准诊断子宫内膜增生，即采用根据结构(单纯／复合)和细胞学(无不典型性／有不典型性)两项标准进行子宫内膜增生分类的方法。这样诊断的子宫内膜“增生”包括激素引起的改变和单克隆癌前病变。WHO 1994分类主要根据1985年Kurman等旧。的研究工作，认为子宫内膜“不典型性”增生是子宫内膜癌危险性增加的最重要的单一变量，不典型性增生是子宫内膜癌前病变，强调细胞学不典型性在发生癌的危险评估中的作用。尽管在子宫内膜增生诸多的分类中，WHO 1994分类是一种相对实
用的分类，但是，这种分类繁杂，概念相对模糊，对临床预后价值有限。实践证明WHO 1994分类尚有诸多不能克服的缺点：(1)诊断可重复性差；(2)过于强调细胞学特征，对于结构变化重视不够；(3)某些高分化子宫内膜腺癌并不具有显著的细胞学不典型性；(4)子宫内膜腺上皮细胞的不典型性难以定义，因为受激素环境、修复性以及化生性改变等诸多因素的影响；(5)根据WHO 1994／2003提出的形态学标准难以将子宫内膜增生分为良性和癌前病变两种类型‘2’9。”J。新近研究显示，原来诊断为不典型性子宫内膜增生的病例，
经过第二位病理医师复习只有一半或不到一半得到证实011J。WHO 2003子宫内膜增生分类基本上沿用了WHO1994的标准，不过在探讨子宫内膜癌和癌前病变的遗传学时，提出了EIN的概念和“诊断标准”⋯。研究显示，临床上应用EIN标准预示癌的结果优于从前WHO提出的子宫内膜增生的标准¨2。”J。

三、如何诊断EIN?
    EIN是一种可以采用多种方法进行诊断的病变，应用常规HE染色切片可以诊断EIN。2。’L”‘1“，在常规子宫内膜活检标本中准确辨认EIN，对于患者治疗具有重要的临床价值。在HE染色切片上诊断EIN有两种方法：客观的定量诊断方法(计算机组织形态测量)和主观的形态评估方法(病理医师应用标准显微镜和常规HE染色切片评估EIN的诊断标准)。1．计算机组织形态测量(客观标准)。2。3’”。15：子宫内膜增生的形态测量研究确定了包括结构和核的定量特征在内的独特的多变量预后因素，称为D评分(D score)。D评分是在常规HE染色的子宫内膜活检切片上从3个形态测量变量[间质体积百分比(volume percentage stroma，VPS)，最短核轴标准差(standard deviation of the shortest nuclear axis)和腺体外表面密度(gland outer surface density)]客观测量出来的，它比WHO分类预测子宫内膜增生进展到癌的危险性更加敏感和特异，是当今预示子宫内膜癌最敏感和最特异的方法，D评分与癌的危险和病变的生物学特性均相当符合，超过了以往任何一种癌症预测方法。应用QProdit软件和形态测量工作台在HE染色切片上的相应部位进行计算机形态测量和D评分。需要注意的几个问题是：(1)首先阅片排除类似的良性(包括高度分泌的子宫内膜，月经期子宫内膜，子
宫内膜碎片等人工假象和子宫内膜息肉)和恶性病变，选取可能是EIN或子宫内膜增生的部位；(2)检查病变的最大直径，如果<1 mm则归入增生，进展为癌的危险性低；(3)如果>1 mm，仔细检查病变边缘，排除菲增生性改变，选择一个区域进行D评分形态测量；(4)如果D评分<1，诊断EIN，如果D评分>1，病变为良性或应该诊断为良性子宫内膜增生；(5)D评分本身不能区分EIN和癌。2．病理医师模拟形态测量(主观评估)心‘3-13。1 5|：计算机
形态测量对于辨认EIN的特征十分有用，但在Et常病理诊断中并不需要这种设备，病理医师应用标准显微镜，首先在低倍镜下检查整个切片，寻找局灶性结构变化，然后在高倍镜下检查这些结构密集区域可能存在的细胞学改变，通过主观评估HE染色的组织学切片可以诊断EIN。常规诊断EIN必须符合下列所有5项诊断标准。EIN诊断标准见表2。(1)腺体密集：腺体密集是EIN病变的一个主要结构特征，可以简单的表述为腺体表面积(表皮加上腺腔)超过问质面积(图1)，或将其定量的描述为间质体积百分比(volumepercentage stroma，VPS)<55％。实际上，病理医师通过视觉可以准确辨认具有不同问质体积百分比的子宫内膜，这种视觉印象可以通过训练而获得。需要注意的是，非EIN病变腺体有时也可以达到这样的密度，包括分泌期子宫内膜、子宫内膜基底层和囊性改变的子宫内膜。另外，在计算VPS时应该避开大而显著的囊肿。辨认结构变化最好应用低倍放大。在许多病例，腺体结构密集呈局灶性，与背景腺体疏松分布明显不同。一旦确定有了结构改变，就应该用较高倍数检查腺体密集灶与邻近腺体不密集部位的细胞学变化。(2)细胞学改变：EIN病变的另一个特征是结构异常的腺体密集区域与背景子宫内膜的细胞学不同，指的是细胞学(改变)界限分明(cytological demarcation)(图2)。也就是说，腺体密集部位不只是在结构上取代了正常腺体，而且还有细胞学的变化。EIN病变的细胞学改变没有绝对标准，它是通过比较同一标本内病变与非病变部位的细胞学改变得出的，不是所有的EIN病变都有一成不变的细胞学表现，纵观整个标
本中的组织碎片，根据结构形态选择单个视野仔细检查，这是做出正确诊断的关键步骤。仔细检查后将会发现，密集的腺体与不密集的背景之问具有不同的细胞学表现，但不是所
有的EIN病变都具有显著的细胞核的不典型性，因此，细胞学不典型性不是诊断EIN的先决条件，这一点不同于过去诊断子宫内膜增生的标准。EIN病变最后可能扩展到整个子宫腔，在这种情况下，通常有一些残留的腺体，其数量可能不多，但是可以作为比较时的参考(图3，4)。如果没有正常腺体作为内对照，可以参考结构特征分析细胞学。实际上，在EIN病变占据整个子宫腔时，细胞学通常已有明显的异常，诊断并不困难。许多EIN病变是在没有可以作为比较的良性子宫内膜组织的情况下做出诊断的。EIN的细胞学变化差别很大，可能包括(但不限于)核的大小和形状不同，染色质呈块状或颗粒状，核仁的改变，核／质比例改变，以及胞质分化的改变。细胞学表现受组织处理方法，反应性／变性改变以及激素环境的影响。(3)大小标准：准确诊断EIN需要有一个足够大的腺体连续区域用以评估结构特点，估计间质
体积百分比。满足腺体结构和细胞学改变诊断标准的EIN病变的最大径应该超过1 mm，通常由5～10个以上腺体组成。病变大小要求限于单一组织块中，而不是多块组织的总和。多数活检标本的组织碎片超过1．5—2 lTlm，可以满足病变大小要求。(4)除外类似良性病变：准确诊断EIN需要排除一些有重叠的疾病。首先必须除外子宫下段和基底层(EIN的标准适用于子宫内膜功能层)。另外，变性(间质崩解)或纯粹的激素影响(无排卵)，非常小的不典型性区域，子宫内膜息肉，正常分泌期子宫内膜，以及炎症性子宫内膜也应一一排除。(5)除外癌：诊断癌的标准见表2。

四、EIN的鉴别诊断
    具有进展为子宫内膜样腺癌高度危险的癌前病变，必须与良性激素作用、腺癌以及诸多组织病理学表现部分与之重叠的类似病变鉴别。EIN是通过出现腺体结构密集，细胞学分界清楚，病变大小超过1 mm，以及认真排除类似良性病变和癌做出诊断的。结构、细胞学和大小特征是诊断EIN的简单标准。诊断EIN的难点在于排除类似病变，因为有许多疾病符合EIN的部分(而不是全部)诊断标准。排除类似的良性病变没有简单的规则可循，各种各样的类似病变只有依靠积累经验才能做出诊断，经验较少或正在接受训练的病理医师则有诊断上的困难，他们不熟悉常见子宫内膜病变的诸多表现。当病变不再由单个腺体组成，即表现为实性肿瘤性上皮、筛状结构或迷路样腺体结构时，应该诊断为癌。实际工作中可能存在一些怀疑但又不足以诊断为EIN的病例，这些病例值得进一步加以研究。模棱两可的病例诊断对策如下：子宫内膜碎片或变形，如果担心，再次活检；黄体酮作用，撤销激素，再次活检；非子宫内膜样分化，如果为腺体，可用EIN标准，但需除外特殊类型的癌；怀疑EIN，但<1 ITIm或VPS>50％，均描述性诊断，随访。EIN病变的诊断标准与WHO增生的标准不同，两者没有固定的对应关系。WHO增生分类标准重点评定细胞学有无不典型性的做法已被用于EIN中评估细胞学的相对(病__变与背景之间进行对比)标准所取代。EIN不需要出现经典的“不典型性”，而是具有与背景不同的细胞学改变。以往诊断的不典型性病变多数但并非全部可以归入EIN，EIN是一个全新的概念，认识这些病变尚需不断实践。当前诊断子宫内膜增生性病变不妨遵循WHO 2003分类的标准，如果病变符合上述5项标准，可以明确做出EIN的诊断，并与临床医师达成共识，使之了解EIN是癌前病变，大致相当于过去诊断的不典型性复合性子宫内膜增生，并在临床工作中做相应的处理。
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以上文章发表于<<中华病理学杂志>>2008年4月第37卷第4期